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环金属钌催化剂参与药物分子的后期芳基化

 

以交叉偶联反应构建联苯结构已经成为药物设计的主要方法。芳香非共价相互作用在蛋白质-配体识别中具有关键的作用,在候选药物中引入芳基结构单元可能会得到具有较高活性的衍生物。因此,寻找高效的方法实现后期C-H键芳基化在药物发现和开发中非常需要。绝大多数药物都含有几种极性官能团,通常是氧、氮和硫杂环类结构,然而极性基团在C-H键活化中经常不兼容,Lewis碱性的杂原子会促使催化剂中毒或底物分解。此外,在导向基团参与的C-H键活化反应中,强配位基团进一步为反应的发生带来挑战。近期,英国曼彻斯特大学化学系Igor Larrosa点击查看介绍课题组在Nature Chemistry 上发表文章,他们报道的环状钌催化剂可以高效实现高度官能化的底物(如复杂的药物分子)的后期芳基化。这类催化剂的设计和发展得益于Ru(Ⅱ)催化N-螯合底物与芳基卤化物或拟卤化物C-H键芳基化反应机理的深入研究。以往的研究提出该反应通过以下催化循环进行:C-H键活化形成环状钌物种II与芳基卤代物发生氧化加成形成Ru(IV)中间体II,还原消除后得到二芳基产物。作者推测这种过度简化的机理可能阻碍了人们发现真正的催化活性物种。

图1. Ru(II)催化导向基团参与的芳香烃和芳基卤化物或者拟卤化物的芳基化反应。图片来源:Nat. Chem.

 

与以前的假设相反,作者发现在氧化加成之前,反应需要第二个C-H键活化的过程以形成双环金属化的Ru(II)配合物,从而导致Ru(IV)物种IV生成(图1c)。环状钌配合物I(图1d,RuB)能在非常低的温度下催化C-H键芳基化反应。最近,作者报道了第一例Ru(II)催化“简单”缺电子芳香烃C-H键芳基化的方法。作者发现,与先前的假设相反,钌催化剂中存在的对伞花烃配体(图1a,RuA)对反应具有抑制作用,于是对Ru(II)催化C-H键芳基化的机理进行更深入的研究。他们探究了2-(邻甲苯基)吡啶(1)与5-碘-间二甲苯(2)的芳基化过程(图2),对两种催化中间体Ru1Ru2与化学计量的碘代芳香烃2的反应性进行考察。Ru1Ru22反应均较慢,表明该反应存在比图1b更复杂的机理。作者认为,无η6-芳香烃的环状钌物种如Ru21之间的C-H键活化必须发生在与碘代芳香烃2发生反应之前。反应添加0.2当量的1后,他们开始监测Ru1Ru2参与芳基化反应的浓度变化情况,观察到1发生快速消耗,芳基化速率显著提高。此外,反应在不加入碱KOAc时,C-H键活化芳基化的速率大大降低。

图2. 钌杂双环中间体参与C-H键活化反应的动力学实验。图片来源:Nat. Chem.

 

为了进一步验证这个机理,作者通过1H NMR和19NMR跟踪了金属环状配合物Ru3与2-芳基吡啶5的反应。室温下Ru3的乙腈配体和NMP之间发生快速配体交换形成Ru4(图3,i-iii)。在80 ℃的条件下反应180分钟,Ru3/Ru45定量反应形成预期的金属Ru(II)双环物种Ru5,其结构通过X射线衍射分析证实。随后他,二茂加入碘代芳香烃2,并在25 ℃下监测反应(图3,浅黄色阴影)。600分钟后,Ru52定量反应形成芳基化产物6以及还原消除的环金属配合物Ru6Ru4。实验数据与作者的假设完全一致,并提供了强有力的证据,证明图1c中报道的催化循环确实存在。

图3. 钌杂双环配合物Ru5的检测、分离和反应活性。图片来源:Nat. Chem.

 

作者还将Ru2和KOAc组合催化的反应速率与Ru7Ru8进行比较,Ru7Ru8是应用最广泛的钌催化剂(图4a)。随着时间的推移,作者探究了35 °C下2-苯基吡啶(7)与5-碘-间二甲苯(2)的C-H键芳基化反应。尽管使用环金属化的Ru2催化剂在420分钟内单芳基(8)和二芳基配合物(9)的总收率达到89%,但Ru7Ru8基本处于休眠状态。这些结果表明,基于催化循环中间体的催化剂,如I比通常使用的Ru(Ⅱ)物种具有更好的催化活性,反应能在低温下发生。作者还尝试了不同氮配体环化配合物的催化活性,N,N-二甲基苄胺的Ru9以96%的收率催化反应形成二芳基配合物9,并抑制了催化剂芳基化后降解的发生。

图4. 环状钌配合物是导向基团参与芳香烃与芳基卤化物C-H键芳基化反应中优异的催化剂。图片来源:Nat. Chem.

 

作者还对底物的适用范围进行了探究,以带有芳基氯、溴、碘化物或将其转化为三氟甲磺酸酯衍生物的天然产物和药物作为底物(X1-X34)参与C-H键芳基化反应(图5)。该反应具有非常好的底物适用性,许多在药物中广泛存在的芳香杂环和官能团对反应都具有很好的兼容性,并取得了良好到优秀的产率。该反应还可以在10 g量级规模下实现氯丙咪嗪X12参与的反应,催化剂的用量能降低到3 mol%,经过简单的水处理,就能以95%的收率得到相应的产物A12。为了进一步凸显该方法的普适性,作者还尝试了溴代金刚烷和药物拉达斯顿X22的偶联反应,也能以94%的收率得到相应的产物。

图5. C-H键芳基化反应底物适用范围的考察。图片来源:Nat. Chem.

 

作者进一步尝试含有导向基团的底物参与偶联反应的适用性情况。为此,他们探究了2-苯基吡啶衍生物阿扎那韦(N1)的反应活性,这是一种人类免疫缺陷病毒-1(HIV-1)的抑制剂,反应也能以80%的产率得到产物B1。其它含有sp2杂化氮导向基团的芳香杂环化合物也都取得了良好至优秀的收率。作者还实现了两种高度官能化药物之间的偶联(图6b)。阿扎那韦(N1)、唑吡坦(N3)、氟西泮(N5)和磺胺苯哒唑(N8)分别与曲美替尼(X23)、氯氮平(X13)、羟甲香豆素衍生物(X28)和溴代士的宁(X20)反应,都能以极好的产率得到目标产物。而当以Ru(II)催化剂由Ru9更换为Ru7Ru8参与反应时,都不能以理想的产率合成目标产物(图6b,右下)。

图6. C-H键芳基化反应底物适用范围的进一步考察。图片来源:Nat. Chem.

 

总结

 

Igor Larrosa教授报道了N-螯合的底物与芳基卤化物或拟卤化物的C-H键芳基化过程中Ru(Ⅱ)物种发生氧化加成的促进因素,确定了钌杂双环物种是氧化加成步骤发生的关键中间体。基于这一认识,他们设计了一个更高效的催化体系,能够实现对复杂官能化分子的后期芳基化,并可兼容常规C-H键芳基化反应不兼容的官能团。该反应底物适用性非常广泛,有望成为药物发现和开发的有力工具。另外,作者还将根据提出的机理进一步将该催化体系推广到其它类型底物的C-H键活化,从而发现更多有价值的化学转化。