造血干细胞如何找到自己的“家”?《自然》凌晨

造血干细胞移植是很多恶性肿瘤、免疫、血液病患者重获新生的希望,提高移植成功率一直是生命科学家与医生追逐的目标。

造血干细胞必须要进入到造血组织,才能产生出红细胞、白细胞、血小板等“后代”。这个过程称为“归巢”。

用于移植的造血干细胞的数量是非常有限的。目前,造血干细胞的捐献,需要收集捐献者上亿的造血干细胞,但实际能够发挥作用的可能只有几百上千个。如果能让尽可能多的造血干细胞归巢,就能多一分成功的希望,也使有限的造血干细胞可以救治更多人。因此,研究清楚归巢过程,找到其中关键的影响因素,就能给患者带来更多生的希望。

尽管早在上世纪五十年代,科学家就发现了造血干细胞的归巢现象,可这群总数只有数千个、直径只有10微米左右、游荡在血液中的“小不点”,怎会乖乖进入自己该去的工作站,行使使命的呢?这始终是个谜。

这个谜被上海科学家解开了!今天凌晨,《自然》杂志在线发表了中国科学院上海营养与健康研究院潘巍峻研究员最新发现:他们在全球率先通过活体成像观察到了造血干细胞归巢的全过程,还找到了影响其归巢的关键因素-先导细胞。

《自然》封面采用了敦煌壁画中凤凰栖梧桐的画面,比喻造血干细胞就如凤凰一般,只有归巢到梧桐树上,才能完成分化、增殖,实现自己的使命。

2012年,潘巍峻以“青年千人”引进回国后,就开始这方面的探索。他的实验室团队十分年轻,平均年龄只有27.2岁。“过去很多生命科学的研究,都是在体外做的,这样获得的结果只能是对真实生命活动过程的一种推断。”他在接受记者采访时说,可要看到造血干细胞归巢的过程,是一个艰难的过程。不过,他幸运地找到了一个观察的“窗口”——斑马鱼胚胎中的尾部造血组织CHT,一个功能类似人类胎儿肝脏的器官,是斑马鱼新生造血干细胞首先归巢的地方。

▲潘巍峻研究员绘制造血干细胞原理简图

CHT只有长不过300微米,厚度只有80微米,正好能被高分辨率的激光共聚焦扫描显微镜看个透彻。“就像卫星可以俯视地面,这让我们可以监视整个器官内的活动,然后找到一些核心区域,去察看更精细的结构。”潘巍峻说,除了看到结构,他们还运用了流体力学的原理,来测量细胞在血液中行进的速度,进行了大量的统计和计算,才发现了造血干细胞归巢的时空规律。

▲潘巍峻研究员在斑马鱼房指导学生(许琦敏摄)

原来,造血干细胞的归巢之路是这样的:斑马鱼胚胎中,在心脏泵出的血液的冲刷下,造血干细胞在主动脉血管腹侧壁诞生了。它循着血液在体内流转,当它经过CHT时,这里的血管内皮细胞上有一种粘附分子,让高速奔流的造血干细胞降速。减速之后的造血干细胞来到血管的“三岔路口”时,就会遇到在路口转圈巡逻的先导细胞。它们是巨噬细胞的一种亚型,以前还从未被报道过。这些先导细胞带有血管细胞黏附分子VCAM-1,它就像魔术扣一样,对准造血干细胞身上的另一半“魔术扣”ITGA4搭上去,将造血干细胞带到附近的静脉微血管中——就这样,造血干细胞就完成了“归巢”。这是世界上首先发现造血干细胞热点区域的三维精细结构。

有时,先导细胞也会将造血干细胞固定到血管壁,此时血管壁会掀起一片薄膜,半包住造血干细胞,这也是造血干细胞归巢的一种方式“我们统计发现,有75%的造血干细胞通过进入静脉微血管发生停留。而其余则通过被血管壁半包住而发生停留。而造血干细胞的增值、分化是以造血干细胞停留为前提的。”

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这是由中国科学家独立完成的原创性科学发现,研究过程中突破了现有理论及研究体系,以独特的视角呈现了造血干细胞在生物体内归巢的全过程,开启了国际上造血干细胞领域的在体长时程、高分辨研究新时代。目前,团队正在申请国内专利和欧美地区的国际专利,希望能尽快向临床推进。

▲显微镜下的斑马鱼胚胎(许琦敏摄)

该工作不仅回答了“体内的造血干细胞归巢如何发生”这一世界造血干细胞研究领域的重大科学问题,而且发现了对于造血干细胞归巢起关键引导作用的“先导细胞”,为提高造血干细胞移植效率的转化研究提出了新理论,开创了新思路。《自然》资深编辑和审稿人都认为,该发现对推动造血干细胞移植将有非常重要的参考价值。

潘巍峻研究员说,做科研也如同细胞命运,要有可塑性,在不断的迁徙与学习中,学到各种知识和技能,最终为实现科学上的突破做好准备。