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微生物组学

基本概念
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定义

人类微生物组计划是人类基因组计划的延伸,它研究的重点是通过元基因组学的方法研究人体内(表)的微生物菌群结构变化与人体健康的关系。

人体内有两个基因组,一个是从父母那里遗传来的人基因组,编码大约2.5万个基因;另一个则是出生以后才进入人体、特别是肠道内的多达1000多种的共生微生物,其遗传信息的总和叫“微生物组”,也可称为“元基因组”,它们所编码的基因有100万个以上。两个基因组相互协调、和谐一致,保证了人体的健康。因此,在研究基因与人体健康关系时,一定不能忽略共生微生物基因的研究。

 

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发展

2010年5月21日的《科学》杂志报道,为了进一步了解人类与在人类的身体上或身体内生活的多种细菌之间的关系,美国的国立卫生院正在对所有这些微生物的基因组进行测序。 他们研发了对在其自然环境中的微生物进行大规模基因组测序的标准化方法,他们的目标之一是为至少900种将人体称为住所的细菌制作出参照基因组序列。 现在,由Karen Nelson领导的Human Microbiome Jumpstart Reference Strains Consortium已经公布了他们对头178个与人类宿主有关的细菌基因组序列的最初的分析。 到目前为止,这些结果给未来的分析工作提供了一个重要的基线,尽管这些研究人员说,他们只是刚刚触及了人类“微生物组”的表面而已。

这些研究人员将与其他人共享他们的数据,这样,其他的遗传学家如果试图从自然环境中对大量的微生物基因组做直接采样的话,他们可以参考这些数据。 这一对人体上的微生物的更好的理解会在将来对了解某些人类的疾病提供线索。

在日益激烈的人类微生物组研究领域,中国科学家起步还是比较早的,已经取得一些重要进展。

例如中英两国科学家联合攻关近3年,实现了通过测定宿主代谢组学特征变化来评价和鉴定肠道重要功能菌,这是一种在人体水平定量测定和监控人体健康状况的新的系统生物学方法,对研究肠道菌群与人体健康的关系具有普遍意义。该研究结果在《美国科学院院刊》发表后,引起国际学术界的关注。《自然评论—微生物学》在2007年4月号中以“研究亮点”的形式,专门评介了该项工作。

中国科学家近年来积极参与国际人类微生物组的各种合作计划。2006年法国前总统希拉克访华期间,科技部与法国国家研究署签署了《中法肠道元基因组研究联合声明》;之后上海交大系统生物医学研究院、中国科学院营养所和国家人类基因组南方中心、中国科学院北京基因组所等单位,在科技部、国家自然科学基金委和上海市的支持下,与法国农科院联合启动了“中法肠道元基因组合作项目”,现已完成500对肥胖与健康病例对照人群的样品采集和体检,正在进行代谢组学和元基因组学分析,这也是目前国际上规模最大的人类微生物组人群试验。通过这一研究,有望发现一些与中国人代谢综合征不同发展阶段相关的生物标志物,对于通过早期诊断和积极的营养干预来遏制中国肥胖、糖尿病等代谢性疾病快速上升的势头有着重要意义。

值得一提的是,中国开展人类元基因组研究有一个其他国家所不具备的独特优势,那就是有着悠久历史的中医中药。改变一个人的基因是困难的,而改变生活在人体内的微生物组成是相对容易的,肠道菌群因而是理想的药物靶点。中国的传统医学有许多药物、疗法都很可能是通过改变肠道菌群的结构和代谢来发挥作用的,中医药在人类微生物组研究中无疑将会扮演重要角色。

预防为主是解决国民健康问题的基本国策。中医治未病的核心是通过对人体各种证候的观测和分析,对人进行体质分型,然后针对不同的体质类型采取各种保健措施来实现对疾病的早期预防。

中医认为,体质是由先天遗传和后天禀赋共同作用形成的。现在看来,先天遗传的主要是人的基因组,而出生以后进入人体并对人体代谢产生重要影响的微生物组,作为人体的第二基因组,是后天禀赋的重要承载者。对不同体质的人群进行微生物组学和代谢组学测定,有可能对中医体质分型作出新的阐释和发展。在早期发病阶段,通过发现微生物组的变化来预测和预警疾病,并通过纠正菌群的失衡加以干预,成本低且效果明显,这是中医治未病思想的价值所在。

下图为产业发展图

 

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研究内容

微生物组学拥有相似的上游、中游,却有着并不完全相同的下游 
从技术层面来讲,微生物组学与基因组学一样基于基因测序,目前,基因测序的仪器及耗材主要被美国的几大仪器生产商所垄断;中游都为测序服务,并构建相应的数据库,但是下游却并不完全相同。 
在人体的稳态中,微生物组学与人体基因组学并不是两个相互独立的个体。通过对两个组学的研究,进一步探讨数量庞大的微生物与宿主之间相互作用的奥秘。微生物组学与人体基因组学互为补充,二者结合可以达到“1+1>2”的效果,带来额外的增量。在研究和应用中共同考虑和使用人体微生物组学和人体基因组学,才是真正意义上的“人类基因组学”的研究和应用。

目前,人体基因组学主要用于临床医学领域,直接面向C端大众用户的主要是无创产前检查(NIPT)。通过基因检测形成基因大数据,通过对大量的样本分析,为基因治疗的发展提供数据信息。

同样,微生物组学在营养保健领域也有重要的应用。

如:基因诊断和营养保健行业。

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与人体的关系

英国帝国理工大学教授尼科尔森的研究组2006年在《自然》杂志报道,通过对给药前大鼠的尿液代谢物进行全谱测定,可以把同一个遗传品系的大鼠分成两个类型,在给予高剂量的同一种药物后,一种类型表现出肝中毒的症状,另一种则安然无恙。研究发现,能够把遗传特性高度相似的个体区别开的尿液代谢物主要是肠道菌群产生的,未出现肝中毒症状的大鼠肠道里存在着可以把药物解毒的细菌,这些细菌保护了宿主。由此可见,肠道微生物组的基因组成与个体对药物的敏感性有密切关系。最近,他们又在《自然》杂志报道,通过对中国、美国、日本和英国等4个国家17个不同地区的4630名志愿者尿液代谢组学分析,发现高血压与肠道菌群的组成具有密切的关系。

最新的研究进展表明,结构异常的肠道菌群很可能是肥胖、高血压、糖尿病、冠心病中风等因饮食结构不当造成的代谢性疾病的直接诱因。

美国华盛顿大学戈登小组2006年在《自然》杂志报道,肥胖小鼠的肠道菌群可以把人体不能消化的植物纤维,转变成短链脂肪酸供人体吸收利用,增加人体从食物中获得热量的能力。细菌还可以直接调节人体脂肪代谢途径的基因表达活性,减少脂肪酸的氧化,增加甘油三酯从源头上的合成。研究人员认为,肠道菌群产生的某种因子,很有可能是启动机体肥胖所必需的。

英国里丁大学吉布森小组2007年在《糖尿病》杂志报道,高脂食物显著减少双歧杆菌等保护肠道屏障的细菌,致使产生内毒素的细菌明显增加,导致进入血液的内毒素增加,引起低度的慢性炎症,最后导致胰岛素抵抗等一系列代谢紊乱疾病。这一研究是通过动物模型进行的,在人体上是什么情况还需要研究。研究人体共生微生物的基因,为阐明代谢性疾病等多种慢性病的病因提供了一种创新性的思维和方法,并为有效预防和治疗这些疾病带来了新的希望。

  • 微生物测序与检测

(1)目前,我国的微生物检测主要用于肠道细菌的检测,未来势必会延伸到黏膜粘附细菌(口腔、呼吸道等),全生态微生物检测是微生物检测的最终目标。 
(2)大量的公司会以16S rRNA基因(细菌的系统分类研究中最有用的和最常用的分子钟)测序入手。近几年,宏基因组测序技术逐步兴起,相较于16S rRNA基因,宏基因组可以提供更多更准确的信息,用于分析菌群与环境及菌群与宿主稳态。宏基因组测序技术会逐步成为微生物检测产业的核心技术。 
(3)随着测序样本数量越来越多,会产生大量的数据。微生物数据库的建立与分析势必会成为微生物检测产业闭环中最为重要的环节之一。经过清洗、分析的数据可以提供用于疾病诊断、检验的数据基础,用药指导建议,保健品及药品研发等更多领域。

  • 肠道微生物:产业最前端 
         随着高通量测序技术的发展,自2004年以来,在《自然》、《科学》、《细胞》以及《美国科学院院报》等顶级学术刊物上发表的有关肠道菌群与疾病和健康关系的研究论文已经有上百篇,其他各类生物医学刊物的相关论文已有上千篇。在已经公布基因组序列的微生物中,胃肠道微生物的测序数量在总测序微生物数量中所占比例最大,约为35%。这说明,肠道微生物已经走到了临床应用和产业化的最前端。